秦叔逵教授专访：CheckMate-9DW研究重磅亮相ASCOO+Y“免疫双子星

　　2024年5月31日-6月4日，一年一度的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于在芝加哥召开。大会上，探索纳武利尤单抗+伊匹木单抗（O+Y方案）用于晚期肝细胞癌一线治疗的。借此契机，医脉通有幸邀请到该研究的中国主要研究者（leading PI）暨着名的临床肿瘤学家——进行采访，为我们介绍该研究的研究设计，解读结果数据及其重要意义，分享肝癌诊疗临床经验，以期促进中国肝癌诊疗水平的提升。

　　原发性肝癌是全球范围内常见高发的恶性肿瘤。2022最新数据显示中国肝癌的发病人数和死亡人数均接近全球的一半，死亡人数位居中国所有肿瘤第二1；且由于目前尚未找到明确的驱动基因和公认的分子分型指导诊疗，中国肝癌患者5年生存率非常低，仅为9.8%~12.1%2，因此肝癌一度被称为“癌中之王”。此外，靶向治疗的客观缓解率（ORR）较低，生存获益有限；免疫治疗药物的问世改变了肝癌治疗格局，ORR和总生存期（OS）均有所提高，但是其预后相较肺癌、乳腺癌等其他肿瘤仍有较大差距。因此肝癌诊疗仍存在着巨大的未满足的临床需求。秦教授谈道：“在此背景下，CheckMate-9DW研究取得了阳性结果3，同时也是今年ASCO大会肝胆肿瘤领域的唯一的LBA研究，足见其卓越的临床价值。”

　　该研究是一项全球多中心、前瞻性、随机、阳性药平行对照的III期临床研究，旨在评估纳武利尤单抗+伊匹木单抗（O+Y方案）对比研究者选择的仑伐替尼/索拉非尼单药在未接受过系统治疗的晚期肝细胞癌患者中的疗效和安全性，主要终点为OS（图1）。秦教授提到，该研究证据级别高，且中国有27家中心参与，为其成功做出了重要贡献。

　　研究探索了应用4个周期的纳武利尤单抗1 mg/kg+伊匹木单抗3 mg/kg，后续序贯应用纳武利尤单抗单药维持治疗的模式。秦教授分享道，该方案在肝癌III期研究中独具特色，且并非凭空而来，而是在药物机制和循证医学两方面都具备坚实基础：

　　从机制上看，O+Y方案是目前全球探索最深入的双免疫联合疗法，作用机制优势明确，程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抑制剂分别作用于肿瘤免疫应答的不同阶段，可以通过相辅相成、互补的作用机制来增强抗肿瘤免疫应答。过去认为CTLA-4抑制剂主要作用于T细胞启动和活化阶段，可阻断T细胞表面的CTLA-4分子与抗原呈递细胞结合，激活T细胞识别低亲合力抗原，促进T细胞扩增，增加能够识别肿瘤的克隆数；而目前认为CTLA-4抑制剂不仅在启动阶段，而且在效应阶段也会发挥重要作用，甚至在整个细胞免疫全程发挥重要作用。PD-1抑制剂则主要作用于T细胞的效应阶段，直接阻断肿瘤细胞上的程序性死亡配体1（PD-L1）和T细胞上PD-1结合，解除了肿瘤细胞的免疫“刹车”作用，重新激活T细胞，增强了T细胞效应功能。所以O+Y方案可提高抗肿瘤疗效，同时还可以重塑肿瘤免疫微环境，从“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，增加T细胞多样性，并促进记忆T细胞的增长，改善长期免疫监视。

　　从既往研究中看，II期CheckMate-040研究的队列A已显示出该剂量组合的O+Y方案疗效突出4，就在5月末发表在《Annual of Oncology》的5年随访数据显示，该方案用于二线，提示其具有突破当前疗效瓶颈的巨大潜力。

　　秦教授特别强调：“对照组设置为临床上常用的两种分子靶向药物仑伐替尼/索拉非尼，这是CheckMate-9DW研究的一个非常重要的特点：基于REFLECT研究6，仑伐替尼已被证实在ORR和PFS等方面显着优于索拉非尼，但既往多项肝癌免疫治疗领域成功的III期研究均只选择了索拉非尼作为对照组，而在CheckMate-9DW中，临床医生可以选择阳性对照药物，考虑了临床实际情况和患者利益，体现了研究者和主办方对O+Y方案的充分信心，也让研究更为严谨。”

　　秦教授认为，CheckMate-9DW研究报道的阳性结果是本次ASCO大会的重要亮点，也具有非常重要的临床意义。

　　秦教授评价道：“首先，对照组OS能够达到20.6个月，已经远远超出了既往临床经验，很可能是因为后续治疗干预，也就是一线治疗进展后，进行了包括免疫治疗、靶免联合治疗等在内的治疗；但即便如此，O+Y组对比对照组仍显着改善患者总生存，2年OS率更是达到了近50%，超过对照组10个百分点，实属不易。第二，免疫治疗一旦起效，维持时间较长，具有‘拖尾效应’，因此O+Y组的OS优势有望进一步扩大，非常期待后续结果的更新。”

　　CheckMate-9DW研究中，O+Y组的ORR达到36%，创下同类研究新高；对照组仑伐替尼/索拉非尼为13%，P0.0001，O+Y方案显着改善患者ORR达近3倍（图3）。同时，在临床非常强调的完全缓解（CR）率方面，O+Y组和对照组分别是7% vs. 2%，O+Y方案改善CR率超3倍。

　　O+Y组的mDOR达到30.4个月，对比以往免疫治疗III期研究数据首次突破30个月，而对照组仑伐替尼/索拉非尼只有12.9个月。秦教授指出：“既往部分研究的实验组也有较好的ORR表现，但最终未取得成功，其原因就在于ORR评估的是用药后数周内的短期疗效，但如果应答的持续时间不足，短期疗效仍无法转化为长生存；而CheckMate-9DW中的mDOR数据反映了O+Y方案一旦起效，维持疗效的时间较长，就有利于把ORR转化为生存获益。这也提示我们，在治疗过程中，不仅仅应该关注CR、部分缓解（PR），还要关注疾病稳定（SD）、疾病控制率（DCR）以及mDOR，这些指标都与最终的长期生存有密切联系。”

　　秦叔逵教授也发表了自己的见解：“在临床治疗当中，始终强调疗效与安全性并重。在CheckMate-9DW当中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O+Y方案）没有发现新的安全性信号，这对于O+Y方案发挥协同作用至关重要。在过去的临床实践中，我们对免疫检查点抑制剂（ICIs）的不良反应的管理有了清晰的认识，中国临床肿瘤学会（CSCO）在这方面开展了许多工作，我们团队也积极进行了公益学术推广活动，教育医生如何预防和处理ICIs不良反应。经过多年的努力，临床医生对于ICIs的合理使用有了很大进步。当发现不良反应时，通过严密观察和及时处理，可避免类似过去未察觉的肝脏损害等情况。值得一提的是，O+Y方案中纳武利尤单抗剂量较低，伊匹木单抗剂量较高，这种剂量设置最初受到过一定质疑，但随着病例增多，我们发现该方案整体安全性良好，各种不良反应随着经验积累都能得到妥善处理，这也离不开主办方和研究者的密切配合。希望未来的研究也能够像CheckMate-9DW研究一样，多方专家学者、研究机构与企业能够通力合作，发扬团队精神，为肝癌诊疗做出更大的贡献。”

　　秦叔逵教授认为：“在选择治疗方案时，需要考虑不同药物方案的有效性、安全性、耐受性、可及性和经济性。其中，有效性是选择药物的首要标准，安全性是药物治疗的基本前提。此外，还要确保患者对药物可耐受，因为个体差异导致不同患者对药物的耐受性不同，需要根据具体情况进行评估；药物的可及性和经济性也不可忽略，需权衡各方因素，结合患者自身经济情况做选择。当前，肝癌一线的免疫治疗方案尚无头对头比较的结果，无法确定孰优孰劣；然而，这些方案在III期研究中的OS和ORR等数据对临床实践具有参考价值。就O+Y方案而言，该方案ORR较高，患者长期生存获益和安全性也较好，期待未来通过多种举措降低患者治疗负担，使更多患者受益。”

　　亚洲肝癌患者尤其是中国患者在免疫治疗方面的疗效往往比欧美国家更好。主要归因于三个因素：首先，中国是世界上肝癌发病率和死亡率最高的国家之一，临床医生在肝癌的诊断和治疗方面积累了丰富的经验。在众多资深专家的带领下，中国的临床研究水平也在不断提高。其次，药物的不良反应通常与疗效直接相关，当出现不良反应时，中国肝癌患者展现出强烈的求生意愿，更能够耐受一些不良反应。此外，中国肝癌在发病原因和分子生物学特征上与欧美国家存在差异。中国大多数肝癌由乙肝病毒感染引起，而免疫治疗对感染、炎症和免疫相关肿瘤效果较好。相比之下，欧美肝癌主要是由丙肝和非酒精性肝病引起的，对ICIs的反应较差。”

　　秦叔逵教授最后总结道：“中国27家中心参与了CheckMate-9DW研究，并与主办方合作紧密，共同促成了这项举世瞩目研究的成功。期待未来该研究进一步公布中国患者的疗效和安全性数据，促进O+Y方案在中国尽快可及。同时，也期待CheckMate-9DW研究中国亚组数据能够出现在今年CSCO大会上，使更多临床医生了解该研究，造福中国肝癌患者。”